Всё про ТС. Важно и понятно. Чек-листы детям и взрослым, дозировки ГР и ЗГТ.

Краткое изложение для девушек и женщин с синдромом Тернера и для их родителей, воспитателей, семей.

Этот документ обобщает “Руководство по клинической практике лечения девочек и женщин с синдромом Тернера [ТС]” 2017 года  и предназначен для повышения качества наблюдения путем улучшения коммуникации между людьми с ТС/родителями/опекунами и их медицинским работником(ами) во время визитов.

1. Введение

– Руководство по клинической практике было разработано для медицинских работников, оказывающих помощь пациентам с ТС, включая врачей первичного звена (педиатров, семейных врачей, терапевтов) и специалистов (педиатров-специалистов, генетиков, эндокринологов, кардиологов, репродуктологов и терапевтов).

– Этот документ основан на международных исследованиях, которые завершились консенсусной встречей в Цинциннати, штат Огайо, в 2016 году. Эксперты ТС были назначены Европейским обществом эндокринологии (ESE), Педиатрическим эндокринным обществом (PES), Европейским обществом репродукции человека и эмбриологии, Эндокринным обществом, Европейским обществом кардиологии, Американской ассоциацией сердца (AHA) и Европейским обществом детской эндокринологии (ESPE).

– Председатели консенсусной рабочей группы, д-р Клаус Х. Гравхольт и д-р Филипп Ф. Бакельджаув, были назначены клиническим комитетом ESE и PES, соответственно.

– Адвокаты пациентов из организаций, входящих в сообщество ТС, представляли интересы пациентов и их семей в ходе пересмотра руководства.

2. Диагностика и генетика ТС

2.1 Определение, генетический анализ и показания к тестированию

– ТС встречается у 1 из 2 000-4 000 женщин, когда присутствует только одна полная Х-хромосома, а вторая Х-хромосома полностью или частично отсутствует или имеет другую структуру.

– Наиболее частыми хромосомными изменениями у людей с ТС являются: 45,X (моносомия X) – 40-50%; 45,X/46,XX (ТС с мозаицизмом) – 15%; и 45,X/46,XY (мозаицизм с материалами Y-хромосомы) – 10-12%.

– Эти хромосомные изменения обычно сопровождаются одним или несколькими медицинскими симптомами или признаками (табл. 1).

Таблица 1. Основные симптомы и характеристики ТС

·      Внешний вид лица, например, опущенные веки, низко посаженные и выдающиеся уши, маленькая челюсть, узкое нёбо ·      Паутинка на шее (широкая, короткая шея с лишней кожей) ·      Лимфедема (опухшие руки/ноги) ·      Маленький рост ·      Овариальная недостаточность (задержка полового созревания, бесплодие) ·      Потеря слуха ·      Характерные пороки сердца1, скелета1, и почек ·                Особый профиль нейроразвития2 ·      Другие нарушения, в том числе недостаточная активность щитовидной железы и непереносимость глютена

1 Некоторые клинически значимые пороки сердца и скелетные проблемы могут быть не очевидны при рождении. 2Профиль нейроразвития относится к развитию мозга, влияющему на интеллектуальное функционирование, способность читать, навыки социального общения, память и навыки внимания или сосредоточенности. – Конкретный кариотип (генетический состав хромосом) не всегда предсказывает внешние проявления ТС. Однако у человека с 45,X может быть больше симптомов и характеристик ТС, чем у человека с мозаицизмом 45,X/46,XX. У человека с мозаицизмом может быть меньше проблем со здоровьем, включая менее частые или менее серьезные проблемы с сердцем и меньшее количество проблем с отеками рук/ног (лимфатические аномалии). У девочки или женщины, у которой также есть фрагмент Y-хромосомы, повышен риск развития гонадобластомы (новообразования в яичниках).

– Чаще всего ТС диагностируется во время вынашивания плода, в младенчестве, в позднем подростковом периоде (8-12 лет) или в позднем подростковом/раннем взрослом возрасте. Хотя ТС может быть диагностирована в любом возрасте, диагностика после 50 лет требует проведения некоторых дополнительных тестов, помимо тех, которые обсуждаются ниже.

– На ТС следует обратить внимание всем женщинам с определенными физическими характеристиками (табл. 2).

Таблица 2. Показания к генетическому тестированию для диагностики ТС

Если присутствует один из следующих основных признаков	Если присутствуют хотя бы два из следующих факторов
·      Водянка (скопление жидкости в организме плода) ·      Низкий рост по неизвестной причине ·      Левосторонний порок сердца1 ·      Необъяснимая задержка полового созревания/менструации ·      Проблемы с бесплодием ·       Характерные черты лица2	·      Неправильная форма почек (подковообразная форма, отсутствие или необычно маленький размер) ·      Деформированные кости запястья и предплечья ·      Нейропсихологический профиль, соответствующий ТС3 ·      Множественные родимые пятна ·      Необычная форма ногтей на пальцах рук и/или ног ·      Множественные инфекции среднего уха
1 Обычно двустворчатый (аномальной формы) аортальный клапан, коарктация (узкая дуга аорты), сужение аортального клапана, другие аномалии клапанов левой части сердца и недоразвитие левой стороны сердца. 2 См. таблицу 1. 3 Дискалькулия (проблема обучения математике); проблемы с дефицитом внимания, недостаточная рабочая память, слабый исполнительный/когнитивный контроль, перцептивно-моторный и визуально-пространственный дефицит; снижение психологического благополучия (состояние тревоги).

2.2 Пренатальная диагностика

– Результаты УЗИ могут указывать на повышенную вероятность ТС.

– Аномальные результаты “тройного” или “четверного” скрининга крови беременной матери (альфа-фетопротеин, хорионический гонадотропин человека, ингибин А и неконъюгированный эстриол) также могут указывать на диагноз ТС.

– Анализ генетического кариотипа для подтверждения ТС после рождения ребенка очень важен, поскольку УЗИ и скрининг материнской сыворотки не всегда на 100% подтверждают наличие ТС у ребенка.

2.3 Постнатальная диагностика

– Всем женщинам с подозрением на ТС необходимо провести генетический анализ крови, называемый кариотипом.

– Если мозаицизм (форма ТС, при которой вторая Х-хромосома присутствует лишь частично или имеет другую структуру) сильно подозревается, но не подтверждается стандартным кариотипом, необходимо провести дополнительные генетические тесты, чтобы подтвердить или исключить ТС.

– Обычно достаточно кариотипа крови, но при сохраняющемся подозрении на ТС или низкоуровневый мозаицизм можно исследовать клетки кожи или щеки (через мазок).

2.4 Скрининг новорожденных

– Пропущенные и запоздалые диагнозы TS остаются серьезной проблемой.

– Ранняя диагностика позволяет своевременно провести обследование и вмешаться в такие проблемы, как аномальное расположение одного или обоих глаз, потеря слуха, аномалии сердца и почек, неактивная функция щитовидной железы, непереносимость глютена и неспособность к обучению, что улучшает качество жизни. Это также может улучшить показатели роста и возможности фертильности.

– В настоящее время не существует рутинного скрининга новорожденных на ТС.

3. Рост и половое созревание

3.1 Терапия, способствующая росту

– Целью терапии, стимулирующей рост, является достижение пациентом такого роста, который уменьшает физические ограничения и позволяет начать половое созревание в том же возрасте, что и у сверстников.

– Основным компонентом терапии, стимулирующей рост, является гормон роста (ГР), который увеличивает скорость роста и приводит к умеренному увеличению роста взрослого человека.

– Большинству девочек потребуется замещение женских гормонов (эстрогенов и прогестинов) для начала и/или завершения процесса полового созревания во время терапии ГР. Способ приема эстрогена, его дозировка и скорость увеличения дозы влияют на показатели роста и величину взрослого роста.

– Рост взрослого человека, близкий к 152 см или выше (в пределах нижнего среднего диапазона для общей женской популяции), является вероятным результатом для пациентов с ТС по завершении терапии, стимулирующей рост.

3.2 Эффективность и безопасность лечения ГР

– Лечение ГР ассоциировалось с приростом роста от 5 до 8 см (2-3,5 дюйма) за период лечения от 5,5 до 7,5 лет в нескольких медицинских исследованиях. Прирост роста примерно на 1 см в год является разумным ожиданием от терапии ГР. Некоторые исследования показали прирост роста, превышающий этот показатель, при этом улучшение роста взрослых иногда достигает 4-5 дюймов по сравнению с прогнозируемым ростом взрослого человека в начале лечения ГР.

– Если девочка достигает нормального роста в течение первых 2 лет лечения ГР, темпы роста поддерживаются на уровне, близком к среднему для девочек ее возраста, и пубертатные изменения протекают удовлетворительно, возможен рост взрослого в пределах нижней границы нормы (около 152 см/60 дюймов).

– Рост женщины с ТС может превышать прогнозируемый после завершения терапии ГР, если она относительно высокая в начале лечения, имеет высоких родителей, моложе в начале терапии, имеет более длительный период лечения ГР до начала полового созревания, принимает терапию ГР в течение длительного времени или получает более высокую дозу ГР.

– Начало терапии ГР в возрасте 4-6 лет или раньше, если уже заметна недостаточность роста, скорее всего, приведет к большему увеличению роста в детстве и позволит провести соответствующую возрасту поддержку женского развития (например, рост груди), чтобы достичь наилучшего роста во взрослом возрасте и времени полового созревания.

– Терапия может продолжаться до тех пор, пока девочка не будет удовлетворена своим ростом или пока не останется небольшой потенциал роста (это происходит, когда рентгеновские снимки показывают, что костный возраст превышает 13,5-14 лет, а рост увеличивается менее чем на 2 см в год).

– Дозировки терапии ГР для TS в начале лечения:

– Северная Америка, 0,350-0,375 миллиграмм [мг]/килограмм [кг]/в неделю (эквивалентно 50-54 микрограммам [мкг]/кг/в день)

– Европа, 1,3-1,4 мг/кв. м [м2]/день (4,0-4,3 международных единиц [МЕ]/м2/день; 45-50 [мкг]/кг/день)

– Австралия, 4,5-9,5 мг/м2/неделю (0,6-1,4 мг/м2/день).

– Дозировки разделены на 7 приемов, по одному на каждый день недели.

– ГР вводится в жировую ткань под кожу.

– При ТС безопасность лечения ГР в долгосрочных медицинских исследованиях в целом была обнадеживающей в отношении артериального давления и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, обмена сахара и жира в крови, состава тела (процентное содержание жира, костей, воды и мышц), минерализации костей (необходимой для твердости и прочности костей), пропорций тела, распространенности ушных инфекций и потери слуха.

– У девочек с ТС повышен риск внутричерепной гипертензии (повышение давления в голове) и эпифизеолиз головки бедренной кости (боль в бедре и хромота) во время лечения ГР по сравнению с детьми с простым дефицитом ГР или некоторыми другими заболеваниями с маленьким ростом. Однако эти осложнения все-таки встречаются редко.

– Развитие или прогрессирование сколиоза (аномального искривления спины) может быть более распространено у девочек с ТС, чем у детей с другими нарушениями роста.

– У девочек с ТС риск развития панкреатита может быть выше, чем у детей с другими нарушениями роста, получающих лечение ГР. Однако риск развития панкреатита все же очень низок.

3.3 Лечение методом ГР с помощью анаболического стероида оксандролона

– Хорошо контролируемые исследования показали незначительное улучшение роста (примерно на 2-5 см/1-2 дюйма) при добавлении рецептурного препарата оксандролона во время лечения ГР.

– Существует вероятность нежелательных эффектов, таких как задержка развития молочных желез и дозозависимая вирилизация (например, увеличение размера клитора, осиплость голоса, рост волос по мужскому типу и акне), поэтому необходимо соблюдать осторожность при использовании оксандролона. При правильной дозировке оксандролона этих осложнений можно легко избежать.

– Оксандролон следует назначать не ранее 9-10 лет, начинать прием следует с дозы 0,03 мг/кг/день и поддерживать на уровне не более 0,05 мг/кг/день.

3.4 Лечение ГР с помощью детских сверхнизких доз эстрогена

– Использование заместительной терапии очень низкими дозами эстрогена до начала полового созревания для стимулирования ростав настоящее время не рекомендуется.

3.5 Заместительная терапия половыми гормонами

– Большинство людей с ТС нуждаются в заместительной гормональной терапии для стимуляции полового созревания, поддержания женских вторичных половых признаков, развития крепких костей и нормализации размера и общего состояния матки.

– Основным аргументом в пользу использования трансдермальной (с помощью кожного пластыря), а не пероральной эстрогеновой (таблетки) заместительной терапии является то, что трансдермальные препараты не проходят через печень.

– Молодым девушкам не рекомендуется проводить вагинальную заместительную гормональную терапию.

– Цель заместительной эстрогеновой терапии – имитировать процесс полового созревания обычной девочки.

Таблица 3. Рекомендуемые варианты заместительной эстрогенотерапии для феминизации при ТС.

Препараты	Доза для начала полового созревания	Дозировка для взрослых
Трансдермальный Е2	3-7 мкг/день1	25-100 мкг/день
Микронизированный 17β пероральный E2 (E2)	0,25 мг/день	1-4 мг/день
Этинилэстрадиол (ЭЭ)2	2 мкг/день	10-20 мкг/день
Депо E23	0,2 мг/месяц	2 мг/месяц
E2:17 эстрадиол 1 Информацию о применении пластырей см. в тексте. 2 Этинилэстрадиол не выпускается в США в качестве монопрепарата. 3 Депо Е2 не выпускается в Европе.

– Чтобы имитировать нормальное физическое и социальное развитие, лечение следует начинать в 11-12 лет, если лабораторное исследование показывает, что вероятность спонтанного полового созревания отсутствует.

– Если лабораторные показатели полового созревания соответствуют возрасту, целесообразно наблюдение за спонтанным половым созреванием с последующей заместительной гормональной терапией, если произойдет отказ яичников. Врач может использовать несколько анализов крови, чтобы определить, будут ли функционировать яичники.

– Начало заместительной терапии с низких доз эстрогена очень важно для сохранения роста, независимо от того, было ли уже начато лечение ГР.

– Постепенное повышение дозы эстрогена может происходить примерно каждые 6 месяцев до достижения взрослой дозы в течение 2-3 лет.

– Такой подход означает, что каждые 6 месяцев происходит увеличение дозы на 25-100%, при этом между начальной и взрослой дозами, указанными в таблице 3, должно пройти от 4 до 6 изменений дозы.

– Клиническая оценка, удовлетворенность пациента, возраст пациента и оставшийся потенциал роста являются основными факторами, определяющими повышение дозы.

– Если достижение более высокого роста еще возможно, девочки могут дольше оставаться на более низких дозах эстрогенов. Если на момент начала приема препарата девочки были старше, интервал до начала приема взрослых доз может быть сокращен.

– Прогестин необходимо добавить, как только возникнет прорывное кровотечение (месячные или мажущие выделения) или после 2 лет лечения.

– У женщин предпочтительнее микронизированный кристаллический прогестерон (например, Prometrium® 100-200 мг), поскольку возможно (незначительное) снижение риска развития рака молочной железы. Медроксипрогестерона ацетат является приемлемой альтернативой микронизированному кристаллическому прогестерону.

– Риск развития рака молочной железы у ТС в любом случае низкий, а длительное лечение заместительной гормональной терапией, по-видимому, не провоцирует рак молочной железы.

– Эти прогестины можно добавлять в течение 10 дней каждый месяц, чтобы вызвать месячные. Женщины должны продолжать лечение эстрогенами в сочетании с последовательным приемом прогестинов.

– После того как будут достигнуты взрослые заместительные дозы, лечение должно продолжаться до тех пор, пока риск продолжения не перевесит преимущества, примерно до среднего возраста наступления менопаузы в общей популяции. Помните, что эта гормональная терапия замещает чистый дефицит – это не то же самое, что гормональная терапия у человека без ТС, принимающего противозачаточные таблетки.

– Скрининг на риск образования тромбов необходим тем, у кого в личной или семейной истории есть случаи образования тромбов.

– Эстрогенный пластырь можно разрезать на более мелкие части (четверть 25-мкг пластыря, или около 6,25 мкг, например), чтобы начать лечение с небольшой дозы.

– Хотя это не рекомендуется на этикетках продукции или фармацевтами, в двух исследованиях сообщается об успешном достижении пубертатной концентрации эстрогенов и/или развитии молочных желез при таком частичном использовании пластыря, и эти работы содержат общие рекомендации по разрезанию и применению пластыря. Для достижения оптимальных результатов терапия частичным пластырем должна быть индивидуальной, и пациентки должны получить от своего медицинского работника подробные указания о том, как нарезать пластырь, когда и куда его наклеивать и как долго его носить.

– Рекомендуется не использовать конъюгированные конские эстрогены (например, Premarin®) у детей из-за риска сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта у женщин в постменопаузе, особенно при наличии таких факторов риска, как ожирение.

– Низкие дозы оксандролона (0,03-0,05 мг/кг/день, максимум 2,5 мг/день) могут незначительно замедлить процесс полового созревания в ответ на замену эстрогенов, отсрочить наступление менструации и немного увеличить размер клитора, но эти эффекты незначительны и/или преходящи, и обычно возникают при более высоких дозах, использовавшихся в прошлом. Разумное предложение заключается в том, что добавление оксандролона следует рассматривать у очень низкорослых девочек с ТС только до начала терапии эстрогенами.

4. Фертильность и вспомогательные репродуктивные технологии

– Из-за ранней недостаточности яичников большинство женщин с ТС не могут зачать ребенка самостоятельно.

4.1 Спонтанные беременности

– У женщин с ТС иногда случаются спонтанные беременности, но частота выкидышей высока, а у живорожденных детей, родившихся в результате таких беременностей, часто встречаются пороки развития.

4.2 Консультирование и этические аспекты сохранения фертильности или лечения бесплодия

– Консультирование по вопросам фертильности должно начинаться с момента постановки диагноза, при этом следует упомянуть о таких вариантах материнства, как усыновление или использование гестационного носителя.

– Независимо от того, зачать ребенка с помощью собственных или донорских яйцеклеток, пациентка должна быть полностью проконсультирована относительно повышенного риска материнских осложнений и даже смерти в результате таких осложнений, с акцентом на кардиологические риски.

– Перед беременностью рекомендуется пройти интенсивное обследование сердца и артериального давления, однако нормальные результаты не исключают возможных серьезных осложнений.

4.3 Вспомогательные репродуктивные технологии с использованием аутологичных ооцитов (собственных яйцеклеток)

– Клиническая частота наступления беременности составила 8,6%, а частота живорождения – 5,7% при стимуляции экстракорпорального оплодотворения у женщин с мозаичным ТС.

– У лиц с ТС с самого раннего возраста быстро снижается овариальный резерв. Варианты лечения бесплодия, включая стандартное экстракорпоральное оплодотворение, должны обсуждаться с молодыми женщинами без лишних задержек.

4.4 Вспомогательные репродуктивные технологии с донорством ооцитов (с яйцеклетками от другой женщины)

– Для большинства пациентов с ТС донорство ооцитов является единственным способом достижения жизнеспособной беременности.

– Женщины, как с ТС, так и без ТС, которые забеременели с помощью донорства ооцитов, имеют повышенный риск акушерских осложнений, включая проблемы с артериальным давлением, кесарево сечение и преждевременные роды, а также риск рождения ребенка с низкой массой тела. Риски увеличиваются при многоплодной беременности.

– Необходимо, чтобы любой женщине с ТС, проходящей процедуру экстракорпорального оплодотворения или донорства ооцитов, был перенесен только один эмбрион.

4.5 Рекомендации по наблюдению во время беременности

– Ведение беременности должно осуществляться мультидисциплинарной командой, включающей специалистов в области медицины матери и плода и кардиологов, имеющих опыт ведения женщин с ТС.

4.6 Сохранение фертильности при ТС

– Замораживание яйцеклеток после контролируемой гиперстимуляции яичников является возможным вариантом сохранения фертильности у молодых женщин с мозаичным ТС и сохраненной функцией яичников.

– Нет достаточных доказательств, чтобы рекомендовать рутинное сохранение фертильности у девочек младше 12 лет.

5. Проблемы сердечно-сосудистого здоровья у людей с ТС

5.1 Общие сведения

– Пациенты сталкиваются с пожизненной проблемой врожденных и приобретенных сердечно-сосудистых заболеваний.

– Врожденные или врожденные пороки сердца встречаются у 50% девочек и женщин с ТС и включают в себя высокую частоту аномально сформированного (двустворчатого) аортального клапана, коарктацию (сужение) аорты и расширение аорты (дилатацию), что может привести к редкому, но часто смертельному расслоению грудной аорты. Наблюдается также общее изменение качества артерий.

– Сердечно-сосудистые заболевания, такие как системное высокое кровяное давление, ишемическая/коронарная болезнь сердца и цереброваскулярные заболевания (инсульт), являются дополнительными серьезными факторами, которые могут сократить продолжительность жизни человека с ТС.

– Предлагаемые протоколы мониторинга сердечно-сосудистой системы показаны на рисунке 1и рисунке 2. Детские и взрослые кардиологи могут самостоятельно проводить диагностику и лечение сердечно-сосудистых проблем, следуя этим рекомендациям и графику, приведенному на рис. 1и рис. 2. План последующего наблюдения будет определяться наличием или отсутствием расширения аорты, а также степенью такого расширения. Подход будет несколько отличаться для детей и растущих подростков по сравнению с женщинами с ТС. Возможны отклонения от приведенных на рисунках протоколов в зависимости от индивидуальных особенностей пациента. В любом случае, очень важно участие опытного кардиолога, знающего кардиологические риски ТС.

Рисунок 1. Предлагаемый протокол наблюдения за девочками с ТС с младенчества до 16 лет

ДАК: двустворчатый аортальный клапан;

МРТ: магнитно-резонансная томография сердца;

КоА: коарктация аорты;

ЭКГ: электрокардиограмма;

Ги: гипертензия (высокое кровяное давление);

TSZ: Z-показатель, специфичный для синдрома Тернера (измерение ширины большой грудной артерии);

ЭХО-КГ: трансторакальная эхокардиография.

5.2 Медикаментозное и оперативное лечение расширения и аневризмы аорты

– Рассечение или разрыв аорты происходит приблизительно в 40 случаях на 100 000 человеко-лет (статистика для выражения частоты) у женщин с ТС по сравнению с 6 случаями на 100 000 человеко-лет в общей популяции.

– У женщин с разрывом аорты часто встречаются сердечно-сосудистые аномалии, такие как двустворчатый аортальный клапан, удлинение поперечной аорты, коарктация аорты и/или высокое кровяное давление.

Рисунок 2. Предлагаемый протокол мониторинга для девочек и женщин с ТС старше 16 лет.

ASI: индекс размера аорты;

ДАК: двустворчатый аортальный клапан;

МРТ: магнитно-резонансная томография сердца;

КоА: коарктация аорты;

ЭКГ: электрокардиограмма;

Ги: гипертензия (высокое кровяное давление);

ЭХО-КГ: трансторакальная эхокардиография.

 

– Надежным показателем риска развития разрыва аорты является расчет индекса размера аорты (абсолютный диаметр аорты в см, деленный на площадь поверхности тела [BSA]). Кардиолог должен использовать это измерение для выработки рекомендаций по дальнейшему наблюдению – особенно у пациентов 16 лет и старше. При оценке статуса риска более молодой пациентки полезно сравнить диаметр аорты пациентки с диаметром аорты девочек с ТС, у которых был и не было разрыва аорты.

– Абсолютный диаметр восходящей аорты 4 см может предсказать разрыв аорты более надежно, чем рассчитанный индекс размера аорты у пациентов в возрасте ≥16 лет, с низким ростом и ожирением или с небольшим весом относительно роста.

– Поскольку поддержание нормального артериального давления может снизить риск разрыва аорты, целесообразно начинать профилактическую медицинскую терапию раньше, чем это рекомендуется для населения в целом.

5.3 Кардиологическая визуализация

– Неинвазивная визуализация сердца, включая трансторакальную эхокардиографию (ЭХО-КГ) или УЗИ, магнитно-резонансную томографию сердца (МРТ), компьютерную томографию (КТ), имеет решающее значение для диагностики, управления и оценки риска.

5.4 Врожденные пороки сердца

– Врожденные пороки сердца встречаются у 50% людей с ТС, являются наиболее частой причиной ранней смертности и чаще встречаются у людей с кариотипом 45,X.

– Наиболее распространены левосторонние пороки сердца, частота которых составляет 15-30% при двустворчатом (аномальной формы с двумя створками) аортальном клапане и 7-18% при коарктации (сужении) аорты. Другими аномалиями, часто встречающимися при ТС, являются частичное аномальное легочное венозное кровообращение, левая верхняя полая вена, удлиненная поперечная дуга и дилатация (расширение) брахиоцефальных артерий.

– Реже встречаются синдром левостороннего гипопластического сердца, аномалии митрального клапана, прерывание нижней полой вены с азиготным продолжением, декстропозиция сердца (смещение вправо), дефект межжелудочковой или атриовентрикулярной перегородки, аномалии легочного клапана, аномалии коронарных артерий и патентный (открытый) артериальный проток.

 

5.5 Электрокардиограмма (ЭКГ)

– ЭКГ – это запись электрической активности сердца, выполняемая путем наложения электродов на грудную клетку. Различия между результатами ЭКГ у пациентов с ТС и в общей популяции включают интервалы PR и QT (мера времени между началом и концом электрического цикла сердца) и морфологические проблемы (блокада ветвей пучка, изменения Т-волны и Р-волны) и временные интервалы (интервалы PR и QT). По оценкам, частота этих нарушений составляет 50% при ТС по сравнению с 30% у лиц без ТС.

– Лекарства, удлиняющие интервал QT, следует назначать с осторожностью лицам с ТС. Рекомендуется проводить базовую ЭКГ при диагностике и повторно после начала приема таких препаратов.

5.6 Занятия спортом

– При рассмотрении риска разрыва аорты следует учитывать важность поощрения индивидуального уровня физической активности у лиц с ТС. Новые рекомендации, размещенные на сайте http://www.eje-online.org/content/177/3/G1.full.pdf+html, содержат конкретные рекомендации о том, какими видами спорта может заниматься человек, основываясь на результатах обследования сердца. Кардиолог проконсультирует пациента с ТС о том, каких видов спорта следует избегать.

5.7 Гипертензия (высокое кровяное давление)

– По оценкам, частота системной гипертензии составляет 20-40% у детей и до 60% у взрослых с ТС.

– Лечение гипертензии при ТС аналогично лечению других людей и включает поощрение выбора здорового образа жизни

и контроль веса.

– Очень важно диагностировать и лечить основные причины гипертензии, такие как аномалии почек или сужение аорты, которые также могут привести к повышению артериального давления.

5.8 Сердечно-сосудистые риски во время беременности

– У женщин с ТС повышен риск осложнений беременности, как при спонтанной беременности, так и после использования вспомогательных репродуктивных технологий, включая экстракорпоральное оплодотворение и имплантацию. У женщин повышен риск разрыва аорты и связанных с высоким кровяным давлением нарушений беременности, включая преэклампсию.

– Лечение включает антигипертензивную терапию и препараты для предотвращения (дальнейшего) расширения аорты.

– План родов должен составляться командой, состоящей как минимум из акушера, кардиолога и анестезиолога, каждый из которых имеет опыт ведения беременности, связанной с пороком сердца матери и/или пороком аорты.

5.9 Система коагуляции (свертывания крови)

– По сравнению с общей популяцией, у людей с ТС выше риск фатального цереброваскулярного заболевания (инсульта).

– У некоторых женщин с ТС наблюдается чрезмерная активация свертывающей системы крови, но ее влияние на риск инсульта неизвестно. Некоторые эстрогенные препараты могут еще больше повысить риск инсульта, и это следует обсудить с врачом при оценке вариантов замены эстрогенов.

6. Наблюдение за состоянием здоровья в отношении сопутствующих проблем со здоровьем на протяжении всей жизни

6.1 Наблюдение взрослых людей

– Множество проблем со здоровьем у взрослых требует ежегодного обследования, предпочтительно в междисциплинарной или многопрофильной клинике, знакомой с закономерностями развития ТС (табл. 4).

Таблица 4. Руководство по надзору за здоровьем взрослых: Позиции для обследования и предлагаемая периодичность

Позиция	Обследование	Периодичность
Ожирение	Вес	Ежегодно
Сердечно-сосудистая система	Электрокардиограмма	3-5 лет; ежегодно, если размер корня аорты >3 см
	МРТ аорты	По мере необходимости
	Кровяное давление	Ежегодно
Костный метаболизм, остеопороз, сколиоз	DEXA-сканирование	3-5 лет, и ежегодно в начале специфического лечения
Печень	Функциональные тесты печени	Ежегодно
	УЗИ печени	По мере необходимости
Диабет	Тест на HbA1c ± быстрая глюкоза	Ежегодно
Фертильность	Просвещение по вопросам усыновления или донорства яйцеклетки	По мере необходимости
	Ультразвуковое исследование матки	По мере необходимости
Психология	Рассмотрениепсихологических вопросов	По мере необходимости
Аудиология	Аудиограмма, анамнез ЛОРа	Ежегодно
Дерматология	Осмотр кожных покровов	Ежегодно
Анализы крови	Функция щитовидной железы	Ежегодно
	Проверка на целиакию	5 лет
*DEXA: двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия; ЛОР: ухо, нос и горло; МРТ: магнитно-резонансная томография.

6.2 Гинекологическая помощь у взрослых

– Женщины с ТС должны иметь доступ к гинекологу, имеющему опыт работы с овариальной недостаточностью. Если женщинам со спонтанной овариальной активностью требуются комбинированные оральные контрацептивы, предпочтительнее использовать препараты, содержащие 20 мкг этинилэстрадиола, а не более высокие дозы, поскольку они связаны с меньшим риском свертывания крови.

6.3 Контроль онкологических заболеваний

– Общий риск развития рака, возможно, несколько повышен, риск развития меланомы повышен в 2-3 раза, а риск развития злокачественных опухолей нервной системы повышен в 4,3-6,6 раза.

– Заболеваемость раком молочной железы снижается как минимум на 30% по сравнению с общей популяцией.

Таблица 5. Рекомендации по скринингу при ТС при постановке диагноза и в течение жизни^1,2

Позиция	Дети		Взрослые
	При постановке диагноза	После постановки диагноза, на протяжении всего детства	После постановки диагноза
Вес/ индекс массы тела	Да	Каждый визит	Каждый визит
Кровяное давление	Да	Каждый визит	Каждый визит
Функция щитовидной железы ( ТТГ и [свободный] Т4)	Да	Ежегодно	Ежегодно
Липиды (холестерин)	_	Ежегодно после 10 лет	Ежегодно
HbA1c (сахар крови) с/без концентрации глюкозы в плазме натощак	_	Ежегодно после 10 лет	Ежегодно
Витамин D	_	Каждые 2-3 года после 9-11 лет	Каждые 2-3 года
Обследование на целиакию	_	Начиная с 2-3 лет; в дальнейшем каждые 2 года	Каждые 5 лет
УЗИ почек	Да	_	_
Аудиометрическое обследование	Да3	Каждые 3 года	Каждые 5 лет
Офтальмологическое обследование	Да4	Ежегодно	Ежегодно
Стоматологическая оценка	Да, если ранее не было обследования	Ежегодно, если только проблемы, связанные с неправильным прикусом или другими стоматологическими/скелетными нарушениями, не требуют более частого обследования5	Ежегодно, если только последствия невылеченного или неадекватно вылеченного неправильного прикуса не требуют более частого обследования
Обследование на предмет врожденной дисплазии тазобедренного сустава	Да, для новорожденных	_	_
Осмотр кожных покровов	При постановке диагноза	Ежегодно	Ежегодно
Оценка скелета Сканирование DEXA	_	5-6 лет и 12-14 лет	При прекращении приема эстрогена, при риске недостаточного замещения эстрогена или в возрасте менопаузы
DEXA: двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия; T4: тироксин; ТТГ: тиреотропный гормон; 1 В таблицу не включены рекомендации по сердечно-сосудистому и нейропсихологическому скринингу, которые рассматриваются в других разделах. 2 Рекомендации касаются только скрининга. Клинические подозрения на активное заболевание всегда должны приводить к соответствующему обследованию. 3 В возрасте 9-12 месяцев 4 В возрасте 12-18 месяцев 5 Многие люди с ТС нуждаются в ортодонтии. В стандартные планы ортодонтического лечения необходимо внести изменения, включая профилактику антибиотиками, корректировку с учетом изменения морфологии зубов и изменения сроков лечения в связи с задержкой роста.

– Гонадэктомия (удаление яичников) для лиц с ТС, у которых фрагмент Y-хромосомы является частью их генетической структуры, должна быть обязательной. При генетической диагностике TS, когда обнаруживается такой материал Y-хромосомы, следует рекомендовать удаление яичников в качестве профилактической меры. Это делается потому, что существует повышенный риск того, что в яичниках со временем появятся новообразования, которые могут стать злокачественными.

6.4 Коморбидность (наличие у пациента одного или нескольких дополнительных заболеваний или состояний) при ТС с детства до взрослого возраста: мониторинг сопутствующих проблем со здоровьем при ТС

– В таблице 5приведены рекомендации по лечению сопутствующих заболеваний при ТС, которые не рассматриваются в других руководствах по клинической практике.

– Отоларингологические проблемы (слух, здоровье уха): Кондуктивная тугоухость часто встречается из-за воспаления среднего уха, частых ушных инфекций и патологии барабанной перепонки. Сенсоневральная тугоухость является преобладающим нарушением слуха при ТС, наблюдается у трети пациентов и встречается как при значительной патологии среднего уха, так и без нее.

– Аутоиммунитет: У людей с ТС повышен риск развития заболеваний щитовидной железы (тиреоидит, гипертиреоз и гипотиреоз), целиакии (чувствительность к глютену в рационе) и, в меньшей степени, диабета, ювенильного ревматоидного артрита, увеита (воспаление глаз) и воспалительных заболеваний кишечника.

– Ожирение: У многих людей с ТС индекс массы тела (ИМТ) выше, процент жира в организме выше, окружность талии больше, а процент сухой массы тела ниже, чем у сверстников, сопоставимых по возрасту и ИМТ.

– Диабет: Риск развития диабета 1 и 2 типа повышен у пациентов всех возрастов. Были описаны различные нарушения гомеостаза глюкозы (сахара в крови) (поддержание стабильного состояния) (без явного диабета); они включают гиперинсулинемию, инсулинорезистентность, снижение секреции инсулина и нарушение толерантности к глюкозе.

– Липидные нарушения: ТС может быть связан с липидным профилем артериальных бляшек (повышение содержания жиров в крови) в молодости, способствуя и без того повышенному сердечно-сосудистому риску. Гиперхолестеринемия(высокий уровень холестерина) встречается у 37-50% женщин с ТС, что выше, чем в общей популяции.

– Лимфатическая система: Многие плоды с тяжелой лимфедемой (скопление жидкости в тканях) не выживают. Выжившие плоды обычно рождаются с периферическим отеком (в основном рук и ног) и некоторой степенью паутинистости шеи. Это сильно связано с левосторонними врожденными пороками сердца. Дальнейшие последствия включают более низкую линию волос на шее, измененное положение ушей, маленькие соски и необычную форму ногтей на руках и/или ногах.

– Периферические отеки (отеки рук и/или ног) обычно проходят или значительно улучшаются к 2 годам без лечения, но профессиональная терапия отеков может быть начата раньше, если ногти, пальцы ног и/или кожа скомпрометированы.

– Даже если лимфедема рассасывается или отсутствует с рождения, она может (повторно) возникнуть в любом возрасте, возможно, в связи с началом терапии эстрогенами, но чаще в связи с чрезмерным увеличением веса.

– Стоматология и ортодонтия: У людей с ТС может быть широкий спектр стоматологических и ортодонтических проблем, включая более поздний переход на новый зубной ряд, повышенный риск укорочения корней, что может привести к потере зубов, особенно во время ортодонтического лечения, и другие проблемы, которые могут повлиять на кормление/пищу или речь. Зубы могут иметь более тонкую эмаль и аномальный дентин, однако кариозные полости (кариес) встречаются реже, чем у населения в целом. Для предотвращения деформации зубов, скученности зубов, тризма (спазма челюстных мышц), затрудненного жевания, затрудненного дыхания и нарушенного пищеварения необходимо лечение смещения зубов. Рекомендации по ортодонтическому лечению пациентов с ТС отражают изменения в обычном медицинском обслуживании, которые могут потребоваться из-за связанных с ТС различий в темпах и сроках роста, развитии черепно-лицевых структур и морфологии зубов.

– Офтальмология: Раннее выявление и коррекция аномалий развития зрения, таких как близорукость, жизненно важны для предотвращения потери зрения. Косоглазие (аномальное расположение глаз) и амблиопия (слабый глаз) встречаются примерно у одной трети женщин с ТС. Также часто встречается птоз (опущение век) и необычные складки век.

– Дерматология: У людей с ТС увеличивается количество пигментных невусов (родинок), а частота возникновения меланомы может быть выше, чем в общей популяции. Лечение гормоном роста может спровоцировать рост этих образований на коже, но оно не увеличивает количество родинок и не вызывает раковую трансформацию.

– Ортопедия: Аномалии опорно-двигательного аппарата широко распространены при ТС. Тип отличается от человека к человеку и не связан с определенным кариотипом. Сколиоз может прогрессировать или развиваться во время терапии гормоном роста. У пациентов с ТС повышен риск развития кифоза (изгиба верхней части позвоночника вперед), клиновидности позвонков (неправильной формы костей) и сколиоза. У младенцев может быть повышен риск врожденной дисплазии тазобедренного сустава. Часто встречаются аномалии, включая выравнивание коленей и нарушение свода.

– Остеопороз, риск переломов и дефицит витамина D: У женщин и девочек повышен риск переломов даже при нормальной минеральной плотности костной ткани (МПК). Повышенный риск переломов связан с ИМТ, историей переломов у родителей, нарушением слуха и пожилым возрастом. У многих женщин с ТС остеопороз является результатом недостаточного воздействия эстрогенов. Метаболизм витамина D может быть нарушен, и прием витамина D3 (20 мкг или 800 МЕ в день) при низком уровне 25-гидроксивитамина D, наряду с замещением эстрогена, сохраняет костную массу. Из-за небольшого размера костей, сопровождающего маленький рост, рентгенографическую оценку коэффициента массы тела может быть трудно интерпретировать.

– Заболевания желудочно-кишечного тракта: Распространенность воспалительных заболеваний кишечника, особенно болезни Крона, повышена, а воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), как правило, имеют более раннее начало и более тяжелые симптомы у лиц с ТС по сравнению с общей популяцией. Целиакия, непереносимость глютена в рационе питания, также встречается чаще, с распространенностью 4,5%. Любому пациенту с болями в животе, необъяснимой потерей веса, диареей и/или кишечными кровотечениями рекомендуется пройти обследование на наличие заболевания IBD.

Отклонения в анализах печени встречаются часто, несмотря на отсутствие симптомов проблем с печенью, а риск развития цирроза печени в 6 раз выше, чем в общей популяции. Повышение уровня печеночных ферментов обычно сохраняется или прогрессивно увеличивается и редко возвращается к норме, но может уменьшиться или исчезнуть при заместительной терапии эстрогеном. Стойкое повышение ферментов печени должно стать поводом для проведения УЗИ печени с допплеровским исследованием кровотока.

– Заболевания почек: Аномалии почек встречаются у 24-42% пациентов. Аномалии включают подковообразную форму (11%) и частично или полностью дублированные (5-10%), отсутствующие (2-3%), мультикистозные (<1%) или эктопические (<1%) почки. Смертность, связанная с заболеваниями почек, в 7 раз выше, чем в общей популяции. Считается, что инфекции мочевыводящих путей возникают чаще из-за обструкции или рефлюкса. Рубцевание почек вследствие длительного рефлюкса или рецидивирующих инфекций может привести к повышению артериального давления, поэтому правильное вмешательство (включая лечение антибиотиками или хирургическую коррекцию) имеет решающее значение.

7. Переход от педиатрического к взрослому лечению

– Многие молодые женщины с ТС не получают адекватного медицинского наблюдения или рекомендованного скрининга, соответствующего возрасту, что приводит к проблемам с распознаванием и лечением сопутствующих заболеваний и плохим результатам для здоровья.

– Ранний подростковый возраст – идеальное время для развития независимого поведения по уходу за собой, осознания истории своего здоровья и пропаганды здорового образа жизни.

7.1 Передача наблюдения взрослым медицинским учреждениям и решение проблемы перехода

– Были разработаны общие и специфические для ТС инструменты для помощи пациентам в подготовке, планировании и осуществлении перехода к медицинскому обслуживанию.

– В “Наборе инструментов для перехода от педиатрической помощи TS к взрослой” (https://www.acponline.org/system/files/documents/clinical_information/high_value_care/clinician_resources/pediatric_adult_c are_transitions/endo_turner/endo_ts_transition_tools.pdf) рассматриваются основные элементы перехода (готовность, передача записей/информации, знания и навыки по уходу за собой), а также материалы, специфичные для ТС.

7.2 Ключевые области содержания, специфичные для ТС, которые необходимо рассмотреть во время перехода

– К специфическим для ТС темам, которые необходимо рассмотреть, относятся: эстрогеновая терапия и репродуктивные вопросы; контрольный список медицинских услуг при ТС для взрослых; потребности, связанные с ТС, и требования к образу жизни для обеспечения оптимального состояния здоровья; забота о здоровье сердечно-сосудистой системы на протяжении всей жизни; психосоциальные, образовательные и профессиональные вопросы для обеспечения полного потенциала и высокого качества жизни.

8. Нейропознание (способность мозга к пониманию) и поведение

8.1 Общие сведения

– ТС ассоциируется с нейрокогнитивным профилем, который может негативно влиять на успешность обучения.

– Рекомендуется включить нейропсихологию и смежные услуги по охране поведенческого здоровья в наблюдение за девочками и женщинами с ТС.

– Рекомендуется проводить нейропсихологическую оценку в дошкольном возрасте, при поступлении в школу, при переходе в среднюю школу и высшее образование, а также в любое время, когда возникают трудности. Специалист по оценке должен иметь представление о специфических для ТС когнитивных нарушениях.

– Рекомендуется направлять детей на трудовую, физическую и логопедическую терапию в раннем возрасте или при поступлении в школу.

– Когнитивные и психосоциальные проблемы, связанные с ТС, включают синдром дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ), специфические расстройства обучения, нарушение социальной коммуникации

– Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что общие мероприятия, разработанные для групп населения, не страдающих ТС, могут быть адаптированы с аналогичным положительным эффектом.

– При наличии проблем с обучением необходимо обеспечить академические адаптации, включая репетиторство, увеличение временных затрат и использование стратегий обучения/преподавания, использующих сильные стороны устной речи.

8.2 Интеллектуальное функционирование

– Большинство людей с ТС имеют средний уровень интеллекта, но примерно у 10% наблюдается умственная отсталость (чаще всего связанная с кольцевой Х-хромосомой). Вербальные способности обычно лучше, чем перцептивные (использование органов чувств), что, вероятно, отражает специфические нарушения в исполнительных функциях (контроль поведения) и визуально-пространственных способностях (пространственное соотношение объектов). Языковые навыки часто сильные, но математика может даваться с трудом, что приводит к академическим сложностям.

8.3 Внимание, рабочая память и когнитивный контроль

– Дефицит исполнительных функций и снижение скорости обработки информации отмечаются часто, а синдром дефицита внимания/гиперактивности наблюдается примерно у 25% детей школьного возраста.

– Снижение скорости обработки информации (скорость, с которой человек воспринимает информацию, осмысливает ее и начинает реагировать) является частой особенностью.

– Для детей полезны тренинги по взаимодействию с родителями и адаптация в классе. Взрослым могут помочь специальные условия на рабочем месте.

8.4 Зрительно-пространственное, перцептивно-моторное и сенсомоторное развитие

– Наиболее часто наблюдаемые когнитивные проблемы у людей с ТС относятся к зрительно-пространственной области и могут проявляться в виде трудностей при выполнении таких задач, как определение расстояния, вождение автомобиля и математические расчеты.

– Детей следует направлять на академическую поддержку, если пространственный дефицит мешает учебе. Часто помогает трудовая и/или физическая терапия.

8.5 Речь и язык

– Отмечены средние или выше среднего показатели по стандартным тестам на рецептивное и экспрессивное языковое функционирование, но иногда отмечается слабость в языковых заданиях, включающих исполнительные требования (например, составление многошаговых инструкций) или основанных на пространственном языке (например, при составлении словесных указаний с использованием таких слов, как “над”, “позади” или “наверху”, для определения местонахождения предмета).

8.6 Декларативная память (память на факты и события)

– Долгосрочная память на вербальную информацию может быть сохранена или улучшена, но память на объекты и местоположение менее эффективна. Обучение и первоначальное запоминание информации выглядят нормальными, но информация часто забывается очень быстро.

– Визуальное обучение можно улучшить, описывая материалы вслух и используя словесные мнемоники (начертание букв, идей или ассоциаций).

8.7 Социальное познание

– Девочки и женщины с ТС могут плохо распознавать выражения лица и часто испытывают трудности с пониманием эмоций других людей. В этом случае может помочь групповая терапия социальных навыков.

8.8 Получение образования и профессиональная удовлетворенность

– Расстройство обучения математике (дискалькулия) встречается у людей с ТС в 50% случаев по сравнению с общей популяцией.

– Дети школьного возраста с ТС часто демонстрируют развитые навыки чтения и распознавания слов.

– Несмотря на трудности, связанные с нейрокогнитивным профилем, часто встречающимся при ТС, женщины с ТС часто достигают уровня образования, аналогичного или превышающего уровень образования в общей популяции.

– Статус занятости молодых женщин с ТС равен или выше, чем в группах сравнения, хотя выход на пенсию происходит гораздо раньше. Взрослые, особенно пожилые женщины, имеют более низкий профессиональный статус, чем можно было бы ожидать, исходя из их уровня образования, и сообщают о менее позитивном/затруднительном опыте работы. Трудоустройство и обучение жизненным навыкам могут быть полезны.

8.9 Психосоциальные проблемы

– В целом, у девочек и женщин с ТС более низкая самооценка, чем у тех, у кого нет ТС. Они отмечают более высокую степень социальной изоляции и тревожности, формируют меньше близких дружеских отношений, реже вступают в брак и реже живут с другими людьми. Оказание поддержки людям с ТС, которые пытаются интегрироваться в социальные сообщества, может стать ключевой стратегией, помогающей им сформировать прочные социальные связи.

8.10 Влияние гормональной терапии

– Женщины с ТС обычно имеют схожие нейрокогнитивные профили, несмотря на сохраненную функцию яичников или адекватную замену эстрогена. Аналогичным образом, лечение ГР не влияет на нейрокогнитивные способности.

9. Оптимизация медицинского обслуживания в течение всей жизни

9.1 Изучение альтернатив больничным клиникам

– Наблюдение людей с ТС может осуществляться с помощью телемедицины и онлайн-медицинских карт. Семьи и женщины, которые не живут в районе с доступным медицинским обслуживанием, могут использовать эти возможности для связи со специалистами по ТС.

9.2 Роль организаций поддержки пациентов

– Подросткам и женщинам с ТС и родителям девушек с ТС следует обратиться в местную или национальную организацию по поддержке пациентов с ТС для получения ресурсов и взаимной поддержки.

9.3 Национальные регистры ТС

– Клиническое руководство рекомендует создать национальные регистры, регистрирующие клинические и психосоциальные данные лиц с ТС, и объединить данные из них для определения факторов, способствующих проведению исследований.

Организации, предоставляющие информацию и поддержку

– Общество синдрома Тернера США

– Глобальный альянс по синдрому Тернера (США)

– Фонд синдрома Тернера (США)

– Общество синдрома Тернера Канады

– Ассоциация синдрома Тернера Мексики

– Общество поддержки синдрома Тернера (Великобритания)

– Ассоциация синдрома Тернера Австралии

– Международная группа по синдрому Тернера(На этом сайте можно найти ссылки на всемирные организации, занимающиеся проблемой синдрома Тернера).

Литература:

Gravholt CH, Andersen NH, Conway GS, et al. Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: proceedings from the 2016 Cincinnati International Turner Syndrome Meeting. Eur J Endocrinol. 2017;177:G1-G70.

Эта ориентированная на пациента версия «Руководства по клинической практике ТС»была разработана доктором Филиппом Бакельджаувом и доктором Клаусом Гравхольтом при участии сообщества ТС.

Авторы благодарят всех, кто уделил свое время для предоставления важных отзывов и правок.

Эта деятельность поддерживается образовательным грантом от Novo Nordisk Inc.